Um em cada dez pacientes graves de covid-19 produz anticorpos que pioram a doença

Profissional de saúde se prepara para entrar na UTI de um hospital de MarselhaMais de 10% das pessoas com covid-19 grave produzem um tipo de anticorpos que, em vez de protegê-las do vírus, piora a infecção ao boicotar seu sistema imunológico. É o resultado de um estudo internacional que pode explicar por que algumas pessoas passam pela covid-19 sem perceber ou com sintomas muito leves, enquanto outras desenvolvem uma doença grave ou fatal.

Até agora, três grandes fatores de risco eram conhecidos: ser homem, ser idoso e ter doenças anteriores. O trabalho acrescenta um quarto: defeitos genéticos congênitos que podem impedir o sistema imunológico de combater e eliminar o vírus. Esse tipo de problema parece ser muito mais comum em homens do que em mulheres.

“Esta descoberta mudará o tratamento de alguns pacientes”, explica Carlos Rodríguez-Gallego, imunologista do Hospital Universitário de Gran Canaria Doctor Negrín e coautor do estudo, publicado nesta quinta-feira na revista Science. “Nossa equipe já está estudando como estabelecer testes clínicos para identificar os pacientes que produzem esses tipos de autoanticorpos e talvez tratá-los com outros tipos de anticorpos para neutralizar o problema”, afirma.

O estudo analisou o sangue de quase 1.000 pacientes com pneumonia muito grave provocada pelo coronavírus e o comparou com o de 600 infectados assintomáticos ou com sintomas leves e com um terceiro grupo de 1.200 voluntários saudáveis. Os anticorpos que neutralizam o interferon tipo 1, uma molécula essencial para lançar um alarme geral quando um vírus entra em nosso corpo, foram encontrados em 10,2% dos pacientes graves.

Minutos depois de que o SARS-CoV-2 infecta uma célula, a primeira linha de defesa do nosso sistema imunológico entra em ação. Ao detectar a presença do vírus, as células dendríticas começam a produzir uma proteína que envia um sinal de alarme para todo o corpo: o interferon 1. Esses interferons podem se ligar às células de quase todos os tecidos do corpo e modificar seu metabolismo para que ativem seus mecanismos de defesa antiviral.

O trabalho observou que uma porcentagem de pacientes tem defeitos genéticos que os levam a produzir anticorpos que, em vez de encontrar e neutralizar o vírus, foram feitos para bloquear o interferon 1. O estudo encontrou vários tipos de anticorpos contra os interferons nesse 10,2% dos pacientes e aponta que são os causadores de que esses pacientes piorem até ver sua vida em perigo.

“O interferon se chama assim porque interfere na multiplicação do vírus e a interrompe”, explica Javier Martínez-Picado, pesquisador do ICREA no IrsiCaixa e coautor do estudo. “Os autoanticorpos que esses pacientes produzem sequestram o interferon e o anulam”, destaca.

Em outro trabalho também publicado na Science, o mesmo consórcio internacional mostra que determinadas alterações genéticas que afetam a produção de interferon explicariam 3,5% dos casos graves de covid-19. Ambos os trabalhos ajudam a explicar por que 14% das pessoas infectadas acabam desenvolvendo uma doença grave que pode matá-las.

Trata-se do maior estudo realizado até hoje sobre as causas genéticas da covid-19 grave, diz Martínez-Picado, principalmente porque demonstra a ação desses autoanticorpos. Os cientistas demonstraram que se o interferon 1 for acrescentado às células infectadas com SARS-CoV-2, a infecção é paralisada. Mas se for adicionado plasma de pacientes que produzem esses autoanticorpos, a infecção reinicia e os vírus continuam a fazer dezenas de milhares de cópias de si mesmos.

Não é que o vírus ative a produção desses anticorpos de efeito negativo, mas que sua produção se deve a defeitos genéticos inatos do sistema imunológico. A presença dessas moléculas “é um mau presságio na evolução clínica do paciente”, explica Martínez-Picado. Um fato muito interessante é que 95% dos pacientes que produzem essas moléculas são homens. E isso é surpreendente, uma vez que as doenças autoimunes são mais frequentes em mulheres do que em homens. A detecção desses anticorpos não é prática clínica habitual, mas é fácil desenvolver testes pouco complexos para detectá-los e também análises genéticas que identifiquem os pacientes que os produzem.

Por que jovens sem doenças prévias ficam gravemente doentes de covid-19 e inclusive morrem? Essa é uma das perguntas que deram início ao trabalho do Projeto de Genética Humana e Covid, liderado por Jean-Laurent Casanova, pesquisador do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Medicina da França e da Universidade Rockefeller, nos EUA. Parte da resposta pode estar em defeitos genéticos pouco comuns, de forma que talvez existam três pacientes com a mesma mutação, um em Nova York, outro em Sydney e mais um em Tóquio. Pode haver dezenas de defeitos genéticos como esses que explicam parte dos casos mais graves e a única maneira de identificá-los e estabelecer um padrão é formando uma colaboração internacional como esta, explica Casanova no site do consórcio, composto por centenas de hospitais que contribuem com amostras de sangue e nós de sequenciamento genético em que as amostras são analisadas. Na Espanha, além do hospital Doctor Negrín, participaram os hospitais Germans Trias i Pujol, Vall d’Hebron de Barcelona e o Hospital Universitario Mutua de Terrassa, bem como os centros de pesquisa Idibell e IrsiCaixa.

“É um estudo muito interessante que pode explicar em parte por que alguns homens idosos têm um prognóstico pior”, explica Manel Juan, imunologista do Hospital Clínico de Barcelona. “Agora é preciso confirmar essas observações com mais pacientes e, principalmente, estudar a presença desses anticorpos ao longo do tempo”, acrescenta.

Os dois trabalhos podem ajudar a identificar pacientes com maior risco de pneumonia potencialmente mortal e inclusive buscar tratamentos específicos para eles. Entre os tratamentos, Rodríguez-Gallego aponta dois. O sistema imunológico é um conjunto altamente complexo de moléculas com funções especializadas: anticorpos que neutralizam as partículas virais, linfócitos que identificam células infectadas e as matam, células B capazes de produzir dezenas de milhares de anticorpos, células assassinas naturais... Entre todas elas existem três grandes tipos de interferons e, dentro do tipo um, existem 17 classes diferentes. “Se encontrarmos pacientes que produzem anticorpos contra o interferon alfa, que é um tipo de interferon 1, poderíamos tratá-los com o interferon beta, que já é usado como medicamento em outros contextos”, explica o imunologista. A segunda opção é fazer uma plasmaférese: uma filtragem do sangue do paciente para eliminar os anticorpos malignos e também outras moléculas inflamatórias que podem estar agravando a doença.

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